Megjelenés ideje: 2022-09-29 01:02:00


Fénykép:

Getty Images/iStockphoto

A kis molekulájú vegyületek – becslések szerint 10-33. hatvány (vagy milliárd trillió billió) molekula – hatalmas kémiai univerzuma létezik, amelyek szerves kémia segítségével előállíthatók. E molekulák billiói terápiás fejlődéshez vezethetnek. De ennek a kémiai univerzumnak a mérete miatt a tartalmának nyers erővel történő feltárása kudarcra van ítélve, mivel a szintézis idő- és erőforrás-igényes. Más stratégiára van szükség.

A modern gyógyszerkutatás célja olyan gyógyszerek kifejlesztése, amelyek biztonságosan adagolhatók minimális mellékhatásokkal, miközben erősen kötődnek szervezetünkben a betegséggel összefüggő fehérjékhez. Annak ellenére, hogy a Human Genome Project nyomán egyre több a validált célfehérjék listája, az új, kis molekulájú gyógyszerekre vonatkozó új FDA-jóváhagyások aránya stagnált az elmúlt 15 évben.

Ennek a stagnálásnak az okai közül egy kiemelkedik: a kémiai univerzum feltárásának hiánya. Ez olyan erősen korlátozza a gyógyszergyárak vegyületgyűjteményének méretét és sokféleségét, hogy a kémiailag elkülönülő, szintetizált tesztelhető vegyületek száma a becslések szerint kevesebb, mint 10 millió molekula – ez a kémiai univerzum parányi része.

A kábítószer-felfedezés szűk keresztmetszetben szenved. Egy vegyület laboratóriumi teszteléséhez először szintetizálni kell, majd fizikailag tesztelni kell. A feltérképezetlen kémiai univerzum egyetlen módja az, ha olyan módszereket használunk, amelyek megkerülik a kezdeti fizikai szintézist a vegyület értékelése során.

Adja meg a számítást. A modern számítógépes gyógyszerkutatás központi gondolata a gyógyszerszerű molekulák betegséget okozó célfehérjéhez való kötődésének pontos előrejelzése. A számítások ezután mélyen betekinthetnek a kémiai univerzumba anélkül, hogy előzetes szintézisre lenne szükség. Egy kis molekulájú gyógyszer fehérjéhez kötése azonban ördögien bonyolult modellezési probléma, amely magában foglalja a fehérje sok atomjának és egy vízzel körülvett gyógyszerszerű kis molekula komplex kölcsönhatásait. A probléma megoldása nélkül nem lehet megtalálni azokat a fel nem fedezett vegyületeket, amelyek a jövőben úttörő kezelésekhez vezethetnek.

A számítógépes gyógyszerkutatásban a mesterséges intelligencián alapuló módszerek adatproblémát okoznak; nincs elég. A meglévő kísérleti adatok távolról sem felelnek meg a mesterséges intelligencia képzésének, mert csak a már szintetizált vegyület kis számából származhatnak, amelyek nem reprezentálják azt a sok ismeretlen vegyületet, amelyek kívül esnek jelenlegi helyi kémiai tudásbázisunkon. Az eredmény az, hogy a mesterséges intelligencia hajlamos olyan gyógyszermolekulákat jósolni, amelyek hasonlóak a már feltárt molekulákhoz, kizárva az új felfedezéseket.

Eközben a fizikán alapuló molekuláris modellezés összetettségi problémával néz szembe. A fehérje-kismolekula kötődés teljes kvantumszintű leírása gyakorlatilag lehetetlen, mert az atomok számának növekedésével a komplexitás exponenciálisan nő. A közelítések számítási szempontból hatékonyabbá tehetik a fizikán alapuló molekuláris modellezést, de ennek az árán a csökkent pontosság, amely évek óta megzavarta a gyógyszeripart.

Szerencsére a számítási teljesítmény legújabb fejlesztései és a molekuláris modellezés innovatív áttörései ígéretesek. Mindazonáltal mind a fizikán alapuló molekuláris modellezés, mind a mesterséges intelligencia alapú módszerek fejlesztésére nagy szükség van az új áttörésekhez. Egyre nagyobb a konszenzus abban, hogy a kettő kombinációja lesz a megoldás, és az egyik erősségei pótolják a másik gyengeségeit.

Elengedhetetlen, hogy számítási megoldást találjunk, hogy ki tudjuk fejleszteni a holnap kismolekulájú kezeléseit. Ellenkező esetben örökre a vegyi anyagok azon kis hányadára leszünk korlátozva, amelyek a most ismertek közelében vannak, és képtelenek leszünk felfedezni a lehetőségektől hemzsegő hatalmas kémiai univerzum többi részét.

Kita úr a Verseon tudományos főtisztje.

A folyóirat szerkesztői jelentése: A hét legjobb és legrosszabb tartalma Kim Strasseltől, Mary O’Gradytól és Dan Henningertől. Kép: Drew Angerer/Getty Images

Copyright ©2022 Dow Jones & Company, Inc. Minden jog fenntartva. 87990cbe856818d5eddac44c7b1cdeb8



Az eredeti cikk itt olvasható